23 maj Ketamin – potentni antidepresiv ili NOVI PROMAŠAJ?
Anksioznost i napadi panike doveli su je u dodir s antidepresivima. Godinu dana je uzimala Paxil, jedan od najpopularnijih iz grupe selektivnih inhibitora retransporta serotonina (SSRI). Nakon što je shvatila da joj je uništio libido, prešla je na Xanax, anksiolitik koji joj je povratio želju za seksom, ali i simptome anksioznosti. Vratila se prvobitnom leku, na čije je mesto ubrzo došao medikament iz iste porodice, Lexapro, a potom Pristiq, antidepresiv iz srodne grupe inhibitora retransporta serotonina i norepinefrina (SNRI). Poslednji se pokazao nepodnošljivim: glavobolje, mučnina, duboka depresija. Stoga, prešla je na Zoloft, novi antidepresiv iz grupe SSRI. Ponovo je izgubila želju za seksom, zbog čega joj je psihijatar u terapiju uključio i Wellbutrin, preparat koji spada u inhibitore retransporta norepinefrina i dopamina (NDRI).
U trenutku kada je na sajtu experienceproject.com napravila post o svojoj trogodišnjoj agoniji s antidepresivima, mlada žena s nadimkom blueberryoctopus još uvek je čekala da Wellbutrin počne da deluje i ublaži pogubne efekte Zolofta na njen seksualni apetit. „Ne primećujem promenu, ali razlog tome može biti to što sam na minimalnoj dozi“, piše blueberryoctopus. „Iduće nedelje ću se videti s psihijatrom; možda će je povećati.“
Nepouzdanost antidepresiva
Iskustvo koje opisuje blueberryoctopus nije nimalo neobično, o čemu svedoči i thread s komentarima ispod njenog posta, ali i broj članova grupe „I take antidepressants. So do I.“ („Ja uzimam antidepresive. Ja, takođe.“) Štaviše, za blueberryoctopus, koju muči problem anskioznosti, antidepresivi su terapija izbora. Onima koje pogađaju poremećaji raspoloženja – klinička depresija i bipolarni poremećaj – ako govorimo o farmakoterapiji, antidepresivi su jedina opcija.
Neželjena dejstva nisu jedini razlog iz kojeg depresivni pacijenti i njihovi psihijatri do izbora „pravog“ antidepresiva dolaze metodom pokušaja i pogrešaka:
1. Najprepisivaniji antidepresivi – selektivni inhibitori reapsorpcije serotonina i inhibitori retransporta serotonina i norepinefrina – neefikasni su u oko 30 odsto slučajeva.
2. Kod dodatnih 30 odsto pacijenata, inicijalno uspevaju da ublaže simptome depresije, ali se efekat vremenom topi; glavni simptomi se vraćaju u periodu od godinu dana nakon početka terapije.
Jedino u slučaju teških oblika depresije antidepresivi imaju jači efekat od placeba.3. Kod pacijenata starijih od 65 godina, antidepresivi uvećavaju rizik od samoubistva.
4. Antidepresivi: Proba ne košta?Prve dve stavke s liste zapravo su rezultati najobimnije kliničke studije efikasnosti antidepresiva izvedene do danas. U periodu od sedam godina, kroz projekat američkog Nacionalnog instituta za mentalno zdravlje, poznat pod nazivom „Studija STAR*D„, prošlo je oko 3.000 pacijenata s dijagnozom kliničke depresije.
Tokom prvih 12 do 14 nedelja kliničkog testa, svih 2.876 depresivnih pacijenata obuhvaćenih studijom dobijali su istu terapiju: antidepresiv iz grupe inhibitora reapsorpcije serotonina. Od toga, u narednu fazu prešlo je njih 1.439, što znači da kod tog broja subjekata nije došlo do povlačenja depresivnih simptoma. Njima je ili promenjena terapija – kao zamena, korišćeni su antidepresivi iz tri različite grupe jedinjenja – ili su uz postojeći antidepresiv počeli da uzimaju još jedan, ne-SSRI preparat. Pacijenti kojima su se depresivni simptomi povukli u prvoj fazi nastavili su da uzimaju prvobitnu terapiju i ostali pod redovnim monitoringom stručnjaka.
Nekih 400 pacijenata nije reagovalo ni na modifikacije izvedene u drugoj fazi. Opet im je ili promenjena terapija, ili je antidepresivu koji već uzimaju priključen, sada treći, medikament. Kod oko 150 subjekata, ni to nije urodilo plodom. Oni su stavljeni na terapiju medikamentima starije generacije. Uveden im je antidepresiv iz grupe inhibitora monoamin-oksidaze (MAO) – enzima koji sa sinapsi u mozgu uklanja višak monoaminskih neurotransmitera (dopamin, serotonin i norepinefrin).
STAR*D, treba reći, imao je strože standarde u odnosu na uobičajena klinička testiranja učinkovitosti psihotropnih medikamenata. Autori studije definisali su „dejstvo“ kao „potpuno povlačenje simptoma“; obično se za meru efikasnosti uzima „ublažavanje simptoma“. Bez obzira na to, rezultati STAR*D projekta ne razlikuju se bitno od manjih kliničkih testova pojedinih antidepresiva: (i) kod trećine pacijenata, blokatori retransporta serotonina dovode do potpunog povlačenja simptoma; (ii) u dodatnih 15 do 20 odsto slučajeva, simptomi se povlače u nekoj meri; (iii) trećini pacijenata, kod kojih je došlo do potpunog povlačenja, depresivni simptomi vraćaju se u periodu od godinu dana.
Nepouzdana teorija depresije
Serotonin kao ključ depresijeDanas najrasprostranjeniji antidepresivi, inhibitori razgradnje serotonina, dominiraju tržištem već tri decenije. Nasledili su prethodnu generaciju antidepresiva, blokatore monoamin-oksidaze. Po istoj liniji, menjalo se i dominantno shvatanje prirode i uzroka depresije.
Neurobiološka teorija depresije, poznata kao monoaminska hipoteza, formulisana je još sredinom prošlog veka, i to nakon što je slučajno otkriveno da MAO-inhibitori deluju ublažavajuće na simptome depresije. Vremenom, ispostavilo se da jedan od monoaminskih neurotransmitera, dopamin, nije povezan s depresivnim simptomima. Naime, supstance koje deluju kao agonisti dopamina i povećavaju njegovu koncentraciju u mozgu, kao što su kokain i amfetamini, ne dovode do slabljenja ili povlačenja simptoma depresije.
U igri su ostala dva neurotransmitera iz grupe monoamina – norepinefrin/noradrenalin i serotonin, pri čemu je ovom drugom pripala glavna uloga u objašnjenju poremećaja raspoloženja.
Inhibitori retransporta norepinefrina i selektivni inhibitori retransporta serotonina praktično odlažu uklanjanje norepinefrina i serotonina, ili samo serotonina, sa sinapsi. Produženim boravkom molekula ovih neurotransmitera na spojevima između neurona, praktično se povećava njihova koncentracija u mozgu, što kod jednog broja depresivnih pacijenata dovodi do ublažavanja ili povlačenja simptoma.
Mada popularna, serotoninska teorija depresije ima slabu naučnu potporu. Praktično jedini dokazi za nju sastoje se u opservaciji da povećanje koncentracije serotonina u mozgu, barem kod jednog broja depresivnih pacijenta, dovodi do ublažavanja simptoma. S druge strane, eksperimentalno umanjenje koncentracije dopamina, serotonina i norepinefrina ne proizvodi simptome depresije.
Ketamin – model efektnog antidepresiva
Osim što pomažu ograničenom broju pacijenata, i to ne trajno, u slučajevima kada i dovedu do ublažavanja ili povlačenja simptoma, efikasnost antidepresiva jedva da prevazilazi placebo efekat, i to samo kod ljudi pogođenih teškim oblicima kliničke depresije. Pored toga, kod starijih pacijenata, antidepresivi najnovije generacije uvećavaju rizik od samoubistva. Ipak, jedna od glavnih mana antidepresiva ogleda se u sporosti njihovog delovanja.
Iako aktivni sastojci antidepresiva veoma brzo dospevaju u mozak, gde odmah počinju inhibitorno da deluju na reapsorpciju serotonina, prvi efekti po simptome depresije javljaju se tek posle višenedeljnog redovnog uzimanja terapije, a u nekim slučajevima, za delovanje je neophodno da protekne i dva do tri meseca. Za dva do 12 odsto pacijenata pogođenih težim oblicima kliničke depresije, to je period u kojem im se samoubistvo nameće kao najbrži izlaz. Čak i bez faktora samoubistva, simptomi poput tuge, hipotonije, poremećaja sna i ishrane, gubitka želje za seksom i nemogućnosti da se oseti zadovoljstvo, depresiju čine poremećajem za koji nijedan lek ne može biti „prebrz“. Tu na scenu stupa ketamin.
Ketamin je opšti anestetik, pretežno korišćen u dečijoj hirurgiji i brzodelujući anelgetik, zbog čega se primenjuje u urgentnoj medicini. Među „rekreativcima“ poznat kao „K“ ili „Special K“, ketamin je, međutim, i moćna halucinogena droga. Ovo poslednje čini ga manje nego idealnim kandidatom za antidepresiv. Uprkos tome, u radu nedavno objavljenom u časopisu Science, Ronald Duman (Ronald S. Duman) i Džordž Aghadžanjan (Geogre K. Aghajanian), sumirajući dosadašnje naučne napore da se rasvetli priroda depresije i poremećaja raspoloženja uopšte, zaključuju da antidepresivno dejstvo ketamina predstavlja najveće otkriće na ovom polju za poslednjih pedeset godina.
Naime, simptomi depresije nestaju samo dva sata nakon što se pacijentima koji pate od kliničke depresije ili bipolarnog poremećaja, a koji ne reaguju na standardne terapije, da injekcija doze ketamina. Doduše, i vraćaju se nakon nedelju do deset dana, ali poenta ne mora biti u tome. Razumevanje načina na koji ketamin tak obrzo otklanja simptome depresije predlaže se kao put do boljeg razumevanja poremećaja raspoloženja.
Delovanje ketamina
Istraživanja antidepresivnih efekata ketamina, izvedena s laboratorijskim životinjama, pretežno pacovima, sugerišu da je vladajuća serotoninska hipoteza depresije duboko pogrešna, a dejstvo antidepresiva – selektivnih inhibitora retransporta serotonina – bezmalo slučajno.
U laboratorijskim uslovima, pacovi se u depresivno stanje dovode posredno, uz prethodno izlaganje hroničnom stresu. Standardni model podrazumeva stavljanje pacova, veoma društvene životinje, u potpunu izolaciju. Dve do tri nedelje boravka u izolaciji dovoljne su da pacov manifestuje klasične simptome depresije: gubitak interesovanja za uobičajene aktivnosti, opadanje apetita, anhedonija. Slične efekte ima i nešto drugačiji eksperimentalni model, koji podrazumeva svakodnevno izlaganje stresogenim faktorima (izazivanje straha glasnim, visokim tonovima, na primer), opet u periodu od dve do tri nedelje.
Prema istraživanjima čije rezultate sumiraju Duman i Aghadžanjan, stres dovodi do abnormalnih promena u mozgu pacova: odumiru sinapse kojima su povezani neuroni limbičkog korteksa (hipokampus i amigdala) i prefrontalnog korteksa – dela mozga smeštenog iza očiju, zaduženog za kognitivne funkcije. Osim izumiranja sinapsi, nastupa i atrofija samih neurona među kojima je prekinuta veza.
Duman i Aghadžanjan hipoteziraju da je depresija posledica ovih abnormalnosti, u prvom redu prekida veza i komunikacije među neuronima. Ponovno uspostavljanje pokidanih veza – bilo obnavljanjem odumrlih, bilo stvaranjem novih sinapsi – ako je njihova teorija tačna, trebalo bi da dovede do povlačenja simptoma depresije. Dejstvo ketamina, sugerišu istraživanja, potvrđuje Dumanovu hipotezu.
U potpunosti zaobilazeći serotoninski sistem, ketamin podstiče sinapsogenezu – nastanak novih sinapsi (u konkretnom slučaju, u prefrontalnom korteksu). Paralelno, samo 24 sata nakon što je pacovu data injekcija ketamina, neuroni prefrontalnog korteksa na svojim dendritima (izdancima putem kojih primaju signale od neurona s kojima grade sinapse) počinju da „puštaju“ dendritske spine (povećanje njihovog broja znači veći broj lokusa za stvaranje sinaptičkih veza, čime se poboljšava i ubrzava interneuronska transmisija). Kako u tome uspeva?
Ključna reč glasi: mTOR. Ketamin, došli su do zaključka Duman i saradnici, podstiče aktivaciju ovog enzima, bez čijeg delovanja nema nastanka novih sinapsi. Detaljnija istraživanja su pokazala da ketamin stimuliše mTOR tako što sprečava da se glutamat – glavni ekscitatorni neurotransmiter u nervnom sistemu sisara – veže na NMDA receptore.
Šta se događa u depresivnom mozgu
Naučni nalazi, prikupljeni na životinjskom modelu, praktično ne odudaraju od novijih, potpunijih saznanja, stečenih istraživanjem depresije kod ljudi. Po svemu sudeći, neurobiologija depresije daleko je složenija nego što to sugeriše monoaminska hipoteza, a stres izbija u prvi plan – kao ključni faktor u genezi poremećaja raspoloženja.
Za početak, depresija podrazumeva kombinaciju genetskih predispozicija i sredinskih stresora. Kada postoji predispozicija, organizam će na stres reagovati prenaglašeno. Prenaglašeni stresni odgovor praćen je pojačanim radom nadbubrežne žlezde i oslobađanjem velikih količina hormona kortizola. Kada dospeju u mozak, molekuli kortizola vezuju se na glukokortikoidne receptore, koji na produženo prisustvo većih količina kortizola reaguju desenzitivizacijom; drugim rečima, postaju manje osetljivi ili rezistentni, što rezultira konstantnom aktivacijom neuroendokrinog sistema uključenog u generisanje stresne reakcije.
Neuroendokrina hiperaktivnost, pre svega na relaciji hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna (HPA-osa), može da rezultira pojačanim oslobađanjem citokina. Citokini su sastavni deo normalne reakcije imunog sistema; međutim, kada do njihovog oslobađanja dođe usled hiperaktivnosti na HPA-osi, mogu da dovedu da daljih neuroendokrinih disbalansa, rezultirajući zamorom, gubitkom apetita, libida, preosetljivosti na bol.
U kontekstu depresije, važan je i uticaj hiperaktivnosti sistema stresa na nivo neurotropina. Neurotropin, poznat kao moždani neurotropni faktor (brain-derived neurotrophic faktor; BDNF), spada u faktore rasta – proteine od ključne važnosti za genezu, razvoj i život ćelije (u ovom slučaju, nervnih ćelija ili neurona). Hiperaktivnost HPA-ose obara nivo neurotropina, umanjujući sposobnost mozga da se oporavi od oštećenja i stvara nove sinapse. Praktično, mozak gubi kapacitet da nadomesti neuralna oštećenja izazvana stresom, odnosno visokim nivoom kortizola.
Neuronaučna istraživanja pokazala su da postoji snažna korelacija između depresije i BNDF. Sem toga, dokazano je da niži nivo neurotropina predviđa otpornost na antidepresive.
Konačno, na red dolazi i serotonin – primarna meta savremenih antidepresiva – kao i odgovor na pitanje zašto SSRI kod nekih pacijenata ipak uspevaju da barem privremeno ublaže ili anuliraju simptome depresije.
SSRI i SNRI deluju tako što inhibiraju razgradnju serotonina i norepinefrina, čime povećavaju koncentraciju ovih neurotransmitera u mozgu depresivnog pacijenta. Postoji, međutim, prethodno pitanje: Otkud viši nivo monoamin-oksidaze, usled čega dolazi do brže razgradnje monoaminskih neurotransmitera, tj. njihove smanjene koncentracije, što se tradicionalno smatra uzrokom depresije? Novija istraživanja završavaju sa sledećim zaključkom: Viši nivo kortizola uzrokuje veću aktivnost MAO.
Mada veoma popularni, antidepresivi po svemu sudeći deluju na sporedni faktor i nikako primarni uzrok depresije. Podižući nivo serotonina ili serotonina i norepinefrina u mozgu oni delimično poništavaju posledice koje izaziva veće prisustvo kortizola u mozgu. Kako, međutim, ne deluju na primarni uzročnik – kortizol – njihovo dejstvo je nepouzdano, sporo i ograničeno. To nas vraća na priču o ketaminu.
Ketamin i depresija kod ljudi
Iako u popularnim medijima ketamin ima status čudesnog antidepresiva, teško da tako nešto proizilazi iz dosadašnjih kliničkih testova na ljudima. Prijavljeni rezultati jesu jednako zadivljujući poput onih do kojih su Duman i njegov tim sa Jejla došli eksperimentišući sa pacovima, ali su studije putem kojih su takvi rezultati pribavljeni metodološki veoma klimave.
Nadovezujući se na predklinička istraživanja koja su sugerisala da su glutamat i NMDA receptori, lokusi njegovog vezivanja u mozgu, povezani s depresivnim stanjima kod ljudi, stručnjaci Centra za mentalno zdravlje u Konektikatu sproveli su, pre 13 godina, probni klinički test ketamina. Pilot studija, izvedena na grupi od sedam pacijenata koji pate od kliničke depresije, pokazala je da ketamin deluje kao antagonista NMDA (blokira NMDA receptore) i zadivljujućom brzinom dovodi do povlačenja simptoma depresije.
Prvo pravo kliničko testiranje antidepresivnih svojstava ketamina, nekoliko godina kasnije, obavili su stručnjaci američkog Nacionalnog instituta za mentalno zdravlje, predvođeni Karlosom Zerateom (Carlos Zerate), jednim od najagilnijih promotera „ketaminske hipoteze“. Studija je izvedena s pacijentima koji pate od kliničke depresije, a kod kojih lečenje standardnim medikamentima nije dalo rezultate. Nakon što su dve nedelje prestali da uzimaju bilo kakav medikament, subjektima je, dva puta u razmaku od sedam dana, intravenski data po jedna doza ketamina. Dan nakon injekcije ketamina, više od dve trećine subjekata (71 odsto) pokazali su slabljenje simptoma depresije, dok je kod gotovo jedne trećine pacijenata (21 odsto) došlo do njihovog potpunog povlačenja. Kod više od trećine pacijenata efekti su se održali u periodu od nedelju dana.
Prošle godine, Zerate i njegov tim izvestili su da ketamin deluje i kod pacijenata koji pate od bipolarnog poremećaja. Ovog puta, povlačenje simptoma depresije i suicidnih misli, prema studiji objavljenoj u časopisu Biological Psychiatry, nastupalo je samo četrdesetak minuta od injekcije doze ketamina. Gotovo istovremeno, isti tim objavio je, u časopisu Neuropsychopharmacology, studiju koja potvrđuje antidepresivne efekte ketamina kod pacijenata koji pate od kliničke depresije.
Pred sam kraj prošle godine, Zerateov tim objavio je i rezultate studije antidepresivnih efekata jedinjenja AZD6765, sintetisanog po uzoru na ketamin. Kao blokator NMDA receptora, njegovi molekuli trebalo bi da otklanjaju simptome depresije jednako brzo i efikasno kao i ketamin, a da pri tom ne proizvode halucinacije i disocijaciju (efekat gubitka ega pod dejstvom „K“ poznat je kao „K-hole„). Prema rezultatima objavljenim u časopisu Biological Psychiatry, supstanca nalik ketaminu brzo otklanja simptome depresije, ali su njeni efekti kratkotrajniji.
Koliko se ozbiljno mogu uzeti nalazi o navodno fantastičnim antidepresivnim svojstvima ketamina?
U odeljku „dizajn“ svake od navedenih studija, stoji da je reč o kontrolisanim, dvostruko slepim kliničkim testovima. To znači da je pored eksperimentalne grupe, koja je dobijala ketamin, postojala i kontrolna grupa pacijenata sa istom dijagnozom, kojima je davana šećerna vodica, pri čemu ni subjekti ni saradnici istraživača nisu znali ko šta dobija. Reč je o klasičnom dizajnu za ispitivanje delovanja medikamenata, kojim se otklanja opasnost da se efekti očekivanja pacijenta (placebo) pripišu dejstvu leka. Ne i u ovom slučaju.
Uzet u dozi koja nije dovoljno jaka da anestezira, ali jeste dovoljna da proizvede efekte, ketamin je snažna psihoaktivna supstanca s halucinogenim i disocijativnim svojstvima. To u najmanju ruku znači da testovi nisu bili dvostruko slepi. Drugim rečima, nemoguće je da pacijent ne zna da je dobio halucinogenu drogu.
Metodološki gledano, studije ovog tipa polaze od nulte hipoteze, koja kaže da data supstanca (u ovom slučaju – ketamin) nema specifična klinička svojstva (u ovom slučaju – antidepresivna). Dakle, ukoliko deluje antidepresivno, ketamin to može iz jednog od dva razloga, ili usled njihove kombinacije: (i) placebo efekti; (ii) nespecifične psihoaktivne promene. Prostije rečeno, osim kroz očekivanja pacijenta, pozitivno dejstvo ketamina na simptome depresije može biti posledica proste činjenice da je reč o psihoaktivnoj supstanci. Drugim rečima, postoji mogućnost da bi iste efekte imala i druga halucinogena droga, na primer, LSD.
Izlaz iz ovakve situacije postoji. Odgovarajući dizajn kliničkog testa podrazumevao bi tri grupe ispitanika: eksperimentalnu grupu, koja dobija ketamin; kontrolnu grupu, koja dobija lažnu terapiju (placebo); drugu kontrolnu grupu, kojoj se administrira supstanca sličnih psihoaktivnih performanskih i efekata kao i ketamin. Zerateova grupa je uočila ovaj nedostatak i studiju iz 2006. zaključila time da će u buduće kliničke testove uključiti još jednu kontrolnu grupu. Do kraja 2012, to se nije dogodilo.
